长江学者特聘教授刘刚:搭建组合化学实验技术平台
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博士生导师刘刚现为中国医学科学院药物研究所研究员、药物化学研究室主任,中国医学科学院、中国协和医科大学特聘教授;2004年度教育部“长江学者特聘教授”。
组合化学是近年来发展起来的新技术、新概念,采用的是一种全新的“群集”思想和研究方法,在发现和优化药物先导物、新催化剂和新材料方面取得了显著的成绩。刘刚教授致力于有关药物方面的组合化学研究已经十余年,是我国最早的从事组合化学研究者之一。特别是在回国工作的近几年时间里逐步形成了自己独特的研究思路和方法,组建了“分子多样性和组合化学”实验室,成功地搭建了具有特色的组合化学实验技术平台,形成了年合成一万余个化合物的能力。课题组近年来重点解决了在寻找和优化药物先导化合物的过程中一些与组合化学相关的前沿性科学问题。
组合合成化学库在理论和实践上的特点是保证反应高效性、同步纯化可行性以及化学库分子多样性。刘刚发展了以1,5-二氟-2,4-二硝基苯为起始原料的液相组合合成“骨架导向”的多样性杂环化合物以及相关化学库,目前已经发展了20余个新分子骨架。
刘刚及其合作者在国内率先开展了魔角核磁共振技术及其在固载化分子上的应用并率先研究了在不同树脂上的羟基氨基酸的糖基化反应以及研究了固载化分子(万古霉素)与其底物小分子的相互作用,为进一步合成与筛选糖肽化学库提供了定性和定量的检测方法。
刘刚课题组发明了“集束网袋”组合合成技术,以及平行过滤装置。采用物理编码“集束网袋”组合合成的方式可以克服化学编码的许多缺点。“集束网袋”组合合成技术兼容平行组合合成和“混合-均分”合成法,具有操作简便,经济实用,物理方法编码等特点。而平行过滤装置的发明为在组合合成大量化合物时大大加快了纯化步骤,节约了劳动力。
通过组合化学技术和方法,刘刚教授的课题组发展了非特异性免疫调节剂胞壁酰二肽的固相合成方法,并进而采用“集束网袋”组合合成技术合成并筛选了两千余个类似物,发现了一个强效免疫增强剂。利用组合化学技术,课题组在SARS爆发期间自行立题,并与合作者共同针对SARS-CoV多肽疫苗的研究展开了研究工作,研究结果富有成效,如发现了SARS-CoV的B-细胞抗原决定簇谱,进一步有关抗SARS-CoV多肽疫苗的深入研究计划获得了美国国立健康研究所(NIH)的全额资助。
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