结合自由能的计算

一：自由能计算简介
  基于结构的药物设计方法有多种多样，包括分子对接、数据库搜索以及从头设计等等，但是它们最终往往都面临一个同样的问题就是药物分子活性的评价。许多药物和其它生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用表现出来的，所以受体和配体之间结合自由能(binding afinity)评价是基于结构的计算机辅助药物分子设计的核心问题。精确的自由能预测方法能够大大提高药物设计的效率。在过去的20年中，随着受体一配体相互作用的理论研究以及计算机辅助药物分子设计方法的快速发展，自由能预测方法的研究受到了越来越多的关注。
  在配体(包括药物)和受体的相互作用过程中，牵涉到两类相互作用，即非键相互作用和共价相互作用。非键相互作用包括静电相互作用、范德华相互作用以及氢键相互作用等等，这些相互作用都可以通过力场计算进行比较简单的表达;而共价相互作用则牵涉到化学键的断裂和生成，需要用量子力学的方法进行考察。在药物分子和受体的相互作用时，一般只牵涉到非键相互作用.而共价相互作用只存在少数体系中。根据热力学原理，结合自由能和结合常数K,存在定量的关系：ΔG=-RTlnK
  自由能的计算方法主要可以分为三类:第一类方法包括自由能微扰(Free Energy Perturbation FEN 和热力学积分(Thermodynamic Integration. TI)方法。这类方法是最为经典的方法，为大家所广泛接受。这类方法从原理上比较严格，计算结果也较为精确.但需要长时间的数据采集，对计算体系有严格的限制，只能适合较为简单的情况，因此在药物设计中还没有达到实用化的阶段。第二类方法包括一系列基于经验方程的计算方法，这类方法把结合自由能分解为不同的相互作用能量项，通过一组训练集并利用统计方法来得到自由能计算的经验公式。这类方法取样简单，计算量小，在药物设计中应用较多。但这类方法得到的经验公式很依赖于训练集的选择，对不同的体系具有不同的预测能力。而且这类方法不能很好的考虑体系的柔性以及溶剂效应，因此它一般只能对一些体系具有有限的预测能力，也只能作为初筛的手段。第三类方法就是近几年发展起来的基于分子动力学采样的自由能预测方法，主要包括LIE方法和MM/PBSA方法。

二：常用的自由能计算方法
2.1 自由能微扰(FEP)方法
  FEP的基本思想是从一个己知体系出发，通过一系列微小的变化变到另一个体系，在每一个变化步骤做分子动力学模拟，把每一步的体系势能代入相应的公式中，就可以得到两步之间的自由能变化，把所有的自由能变化加起来，就得到两个体系之间的自由能变化。如果有两个配体分子A和B，它们和受体S 形成了复合物AS和BS。为了求算这两个配体分子和受体之间结合自由能的差值，则需要通过热力学循环。先求算配体分子A和B之间的自由能变AG,，然后再求算出复合物AS和BS之间的自由能变△G,二者之差就是我们需要得到的自由能变化△AG.
  在一般的自由能微扰的计算中，求算的都是两个配体分子和受体之间结合能的差值。在有些应用中，也可以采用这种方法来计算单个配体和受体之间的结合自由能。在这种情况下，突变的过程不是一个配体到另外一个配体，而是一个配体到相应的溶剂分子(一般为水分子).
FEP方法有很多变种，比如定长窗口增长(Fixed Wide Window Growth)、慢增长(slow growth) 以及动态窗口增长(dynamic modified window growth)等，这些方法的原理都是一样的，不同在于计算过程中的步长的选取，所谓定长窗口增长，它的步长是一个固定的数值，由变化步数i决定，若步数为20，则步长为0.05;慢增长方法中，步长是趋于零的一个数，变化步数则趋于无穷，因为步数多，每步之间的变化小，所以在每一步只做一步或几步动力学模拟;动态窗日增长方法中，步长是根据上一步计算自由能的结果而变化的，若自由能变化太大则步长小一点.若变化太小则步长大一点，在保证了计算精度的同时又大大减少了计算的步骤，可谓集前二者所长 

2.2 热力学积分(TI)方法
  计算的步骤和FEP方法相似，也是通过两次计算先算出两底物之间的自由能变，再算出复合物之间的自由能变，二者之差就是我们关心的相对自由能。只是自由能差的定义上与FEP方法有所不同。TI也分普通的热力学积分和动态热力学积分(dynamic modified thermodynamic integration)两种。
  FEP和TI是比较经典的自由能计算的方法，它们的优点在于理论严格，逻辑清晰，具有普适性。但它的缺陷也非常明显:首先这两种方法计算量大，耗时; 其次，它们只能计算差别较小的两态之间的相对结合自由能，当两态差别较大时，我们很难指定变化的路径。由于这些缺陷，这两种方法在药物设计中的应用受到了很大的局限。

2.3 线性相互作用能(LIE)方法
  线性相互作用能(linear interaction energy, LIE)的自由能计算方法,是近几年发展起来的一种基于分子动力学采样的自由能计算方法。这种方法理论基础来源于非平衡态统计物理学中的线性响应近似 (linear response approximation)理论，把自由能分解为极性和非极性的贡献。它应该是介于前两类方法之间的一类方法。它也需要进行分子动力学的采样，但和 FEP比较，这个方法仅仅需要对体系的始态和终态做动力学采样，因此计算量比FEP大大减少。和半经验方程方法比较，它的优势也非常明显，首先它用分子动力学和蒙特卡罗模拟考虑了体系的柔性，在正确预测复合物结构的基础上对体系的构象空间进行采样;其次它通过采用在溶剂环境以及蛋白环境两次分子动力学采样，考察了去溶剂化效应对结合自由能的影响。
  LIE方法的理论基础来源于非平衡态统计物理学中的线性响应理论，这是一个在各个学科领域中都有广泛应用的重要理论。
  线性响应理论用于简单离子的水合作用取得了一些成功，例如1990年Aqvist用自由能微扰的方法模拟了Na+和Ca2+的水溶液体系，计算结果比较好。1996年，qvist又对多个体系进行了进一步的系统研究，研究表明大部分体系都能较好的符合所给出的公式，但是对一些体系尤其是包含较多氢键给体或受体的体系产生了一些偏离。
  对药物分子和受体之间的结合自由能中的极性部分，可以通过线性响应近似来处理。但对于非极性相互作用和疏水效应对自由能的影响，处理起来就困难一些。对于一些长链烷烃实验已经证明其溶剂化自由能和烷烃的链长呈线性的关系。通过计算也已经证明对长链烷烃，其在水中和溶剂之间的平均非键相互作用能和烷烃的链长有很好的线性关系。因此，我们不难想到自由能中的非极性贡献和溶质与溶剂之间平均范得华相互作用能存在一定的线性关系 

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