面向制药行业MES的研究

1、引 言

　　20世纪90年代，美国管理界针对“计划跟不上变化”这一问题，提出制造执行系统（Manufacturing Execution System，mes）的新概念，填补了车间层管理的空白。MES以成本核算为中心，优化整个生产过程；收集生产过程中的大量实时数据并且能够对突发事件及时处理；与计划层（以ERP为代表的企业管理系统）和控制层（以DCS、PLC为代表的过程控制系统）保持双向通信能力，从上、下两层获取相应数据并反馈处理结果和生产命令，实现生产计划调度与管理。

　　目前，大多数制药企业主要凭借经验进行管理，计划层与控制层相互脱节无法适应变化多端的外界环境，极大地制约了生产管理水平的提高，在CIMS的研究与发展中，对MES还没有给予足够的重视，导致针对制药行业开发的MES软件几乎没有，甚至这方面的研究文献都很难见到。

　　2、制药行业的特点

　　制药工业主要指生物、化学药品的生产部门，由原材药生产和药物制剂生产两部分组成。原料药是药品生产的物质基础，但必须加工制成适合于服用的药物制剂才成为药品。

　　制药行业作为流程工业的一种，既有流程工业所具有的共性也有特殊性，通过发酵、萃取、灌装等生物、化学、物理变化，产生新物质达到增值目的。通常以批量或连续的方式进行生产，需要严格的过程控制和安全措施。特殊性如下：

　　（1）生产工艺方面：工艺机理复杂，同样的操作条件也很难得到相同结果，无法对产量准确预测；上级物料和下级物料之间的数量关系可能随温度、湿度、季节，人员技术水平、工艺条件不同而不同，例如，发酵液与微生物代谢物的关系就不是一个完全确定的关系；生产过程需要在无菌的条件下进行，对设备严密性、生产操作、环境的要求很严格；生产过程包含复杂的物理和生化过程，及各种突变和不确定性因素。

　　（2）生产计划方面：制药企业主要是大批量生产，只有满负荷运行，才能将成本降低；生产主要面向库存，没有作业单的概念，年度计划更具有重要性；采用过程结构和配方进行物料需求计划，同时考虑生产能力。

　　（3）调度管理方面：制药行业中体现了以配方为核心的生产模式，以流水线方式组织生产，只存在连续的工艺流程，不存在与离散企业对应的严格的工艺路线。要考虑产品配方、产品混合、物料平衡和污染防治等问题，蒸汽、冷冻水、压缩空气和水电等动力能源辅助系统也要考虑。

　　（4）批号管理方面：药品生产过程要求有十分严格的批号记录，从原材料、供应商、中间品以及销售给用户的产品，都需要记录，当出现问题，可以通过批号反查出是谁的原料、哪个部门何时生产的，直到查出问题所在。

　　（5）生产过程与优化方面：生产过程要满足GMP、FDA等法规的要求，实现操作和管理；需要从生产工艺和先进控制方面对生产进行优化。

　　3、面向制药行业MES

　　针对制药企业生产运行、管理很大程度上依赖于经验，信息传递不及时、不全面，管理与生产脱节，生产指挥滞后等现状，并依据其特点提出了以优化整个生产过程为核心的制造执行系统。发挥其在整个生产过程中的桥梁和纽带作用，实现生产过程的最优计划与调度、生产工艺优化、操作条件优化、突发事件处理等功能，进而使生产高效、协调、稳定运行。 

　　3.1 体系结构

　　面向制药行业MES主要由生产优化调度与管理、生产运行与优化、生产过程数据处理系统、批次管理与跟踪、设备管理与维护、职工管理、生产文档管理7个模块组成。 

图1  面向制药行业MES体系结构

　　3.2 各个模块的功能

　　（1）生产优化调度与管理模块

　　包括生产调度与分析、物料管理与控制、能源管理与控制、成本核算与控制四项功能，作为MES的“大脑”需要根据ERP下达的生产计划产生人力、设备、物料飞能源的最优调度方案，满足成本最低、质量最好、效率最高的要求；把调度计划分解为卫艺流程下达给生产运行与优化模块，同时监督生产操作状况；根据当前批次生产情况、设备状况、职工信息等为下面的生产做好调度准备；能够应对各种突发事件并做好再次调度；将整个生产状况记录到生产文档管理模块。

　　（2）生产运行与优化模块

　　包括工艺参数管理、控制系统监控、生产过程优化等功能；将生产优化调度与管理模块下达的工艺流程分解为操作指令通过生产过程数据处理系统去操作控制系统和设备，监督生产执行情况；从生产工艺和操作条件方面优化生产过程，能对工艺参数进行修改并传送给控制系统。

　　（3）生产过程数据处理系统

　　能够实时从控制系统采集生产数据也能把生产命令下达给控制系统；为批次管理与跟踪、没备管理与维护、职工管理模块提供数据；通过手工输入或各种自动方式获得现场数。

　　（4）批次管理与跟踪模块

　　能够采集当前批次（中间、最终）的生产运行数据，包括在线参数值和离线测量值，对生产质量做出评价，决定生产是否继续；当ERP对某个最终批次的生产情况提出质疑时，将根据此批次的记录进行反冲追查，并把结果上报给ERP和生产优化调度与管理模块。

　　（5）设备管理与维护模块

　　指导企业维护设备的工作以保证生产顺利进行，并产生阶段性，周期性和预防性的维护计划，也提供对紧急问题的响应（报警）；保留过去所发生的事件和问题的历史记录有助于处理可能要出现的问题。

　　（6）职工管理

　　提供职工的状态信息，包括工时、出勤、技能等；记录并规范职工操作过程；与生产优化调度与管理模块相互作用来决定优化分配；还与ERP中的人事管理模块相互传递信息。

　　（7）生产文档管理模块

　　管理与生产相关的数据，包括生产计划、配方、工艺流程、工艺参数、标准操作程序生产计划变更通知、班组交换信息等；该模块还完成对生产历史数据的存储。

　　另外，ERP、MES、Controls三个系统的运行都依托于计算机网络和数据库系统，关系数据库与实时数据库通过集成平台交换数据。

　　3.3 企业信息集成

　　企业信息集成是实现MES桥梁和纽带作用的基础。实现信急的集成，需要知道有哪些企业信息和数据，这些信息和数据怎样才能获得怎样进行集成。制药企业信息和数据包括五部分，一是企业经营管理信息，一是生产过程数据，三是质量和实验数据，四是生产过程优化信息，最后一部分是其他信息。

　　（1）信息和数据的来源及存储

　　企业经营管理信息包括企业供应与销售、库存、财务、资金、人事、市场、原料和产品价格、决策、总的生产计划与方案以及生产设备等信息这些信息大多数来自企业内部，有些来自外部，属于管理类型，一般存放在ERP、SCM、CRM等系统的关系数据库中。

　　在制药行业，生产过程数据和设备运行状态的信息是底层自动化的基础，其中包括物料流数据、能源流数据、各种操作条件，如温度、压力、pH值等，以及设备运行、停止及事故状态等这些数据和信息都是实时生产数据和信息，具有很强的时间特性。通常由实时数据库存贮。

　　企业产品、半成品及原材料的组成和性质是企业质量管理的重要信息和数据，也是物料流和能源流进行质量平衡计算的信息来源。还有一类信息和数据是产品配方，生产方案和实验室（或中试工厂）试验数据和信息这些信息对于指导生产是非常宝贵的，存储在实时数据库，一般可由实验室信息管理系统（LIMS）采集和管理。

　　生产过程优化信息通常包括操作参数、负荷分配和生产计划调度优化信息。操作参数、负荷分配优化信息存储在实时数据库，生产计划凋度优化信息存储在关系数据库。

　　其他信息包括职工出勤、工时信息通常通过考勤机读取职工胸卡上的条码自动录入处理，存储在实时数据库中也包括各种突发时间所产生的信息。

　　（2）信息和数据的获取与集成    MES以实时数据库为核心，通过OPC、DDE等方式从Cantrals采集实时生产数据并储存在实时数据库，同时也能把操作参数值传递给Cantrals。广泛使用的实时数据库主要有：美国OSISoft公司的P1、美国Honeywell公司的PHD和美国AspenTech公司的IP21。

　　MES以关系数据库为核心，通过ODBC或.IDBC等技术实现与ERP等经营管理系统之间的数据交换。目前常用的关系数据库有：Oracle、SQL Server、Sybase和DB2。

　　在生产运行过程中，关系数据库与实时数据库之间需要交换数据实现信息传递MES中各个应用软件需要互访，为此构建了集成平台。此平台具备下述功能：实现全企业的信息集成和功能集成；能适用于各种不同的计算机系统；能实现与应用软件和系统内所用的计算机系统独立，各类数据可以在计算机系统间转换；符合各种软件标准。两个数据库之间的数据交换可以通过ODBC或JDBC接口实现，各个应用软件互访也通过数据库实现另外，MES的七个功能模块分别与关系数据库和实时数据库进行数据存取。

　　（3）信息的传递关系

　　在信息传递关系上，MES向上层ERP提交生产能力报告、物料消耗情况、能源消耗情况、动态成本核算报告、职工分配信息、生产计划执行情况、批次运行数据、生产设备运行状况等；向底层Controls发送生产操作指令、工艺控制参数，同时接受ERP的生产计划、物料计划、能源计划，成本计划、设备状况信息、人事信息；接受Controls的实时控制数据、离线采集信息、设备运行情况、物料和能源的使用情况等。    总之，MES与ERP、Controls保持信息畅通，充分利用各种信息资源实观人员、物料、能源的优化调度圆满完成生产任务。

　　3.4 生产过程优化

　　信息、集成是MES的基础，生产过程优化是MES的灵魂，二者相辅相成实现优化控制和操作的关键是建立优化模型和确定寻优策略模型的种类很多，有用数学方程形式描述的数学模型，也有逻辑关系等描述的智能模型，如神经网络模型，以及使用各种图形表示的图形模型等寻优策略主要是指最优化技术，包括动态规划、遗传算法、蚁群算法等。生产过程优化主要包括工艺优化、计划与调度优化和操作条件优化。

　　（1）生产工艺优化

　　生产工艺优化是基于工艺指标的优化过程，通过修改配方、工艺技术路线以及工艺参数等达到优化目的，例如控制回路设定值的改变。例如，维生素B12厌氧发酵过程培养墓配方优化，工艺目标是提高发酵单位，首先建立培养基各个组分与菌体浓度、产物浓度的关联模型，然后按照一定的寻优策略进行仿真实验、最后把效果最好的培养基配方应用到小试如果小试成功，那么自然应用到中试，依次类推最后应用到生产；反之，如果某个环节没有达到预期效果，在确保此环节没有问题的情况下，则需返回到上一步继续试验。

　　（2）计划与调度优化

　　MES根据ERP下达的生产计划、物料计划、能源计划和成本计划，确定最优的生产计划与调度策略并组织生产。基于过程仿真的计划与调度优化模型一般为：

　　Maxgain＝Vsell－Cmaterial－Cproduction－Cstock    Maxgain代表目标函数，即使总利润最大；Vsell代表产品销售；Cmaterial代表原料成本；Cproduction代表生产成本；Cstock代表库存成本。约束条件包括生产能力约束、生产过程模型、物料平衡约束、能源平街约束、产品产量约束、产品质量约束、贮罐贮量约束、设备约束等。

　　计划与调度优化功能由MES中的生产优化调度与管理模块实现，优化模型的输入主要有，ERP下达的生产计划、物料计划、能源计划、成本计划；工厂（或车间）的人员与设备状况、库存等。输出是工厂（或车间）的年、季度月、日生产计划与调度方案、生产计划与调度方案能够应对各种突发事件，如设备故障、人员缺岗作业变_更等在模型中引入了随机变量。同时结合实际生产考虑对模型的约束条件如生产能力。 

图2  计划与调度优化方案框图

　　（3）操作条件优化

　　操作条件主要是指物理、化学、生物反应条件，包括温度、压力、pH值、溶解氧等，是生产保持高产、优质、低耗水平的关键因素但是制药过程机理复杂、影响因素众多、生产环境变化无常给操作条件优化带来了困难，发酵过程是典型例子。

　　制药行业操作条件的优化主要通过MES中的生产运行与优化功能模块来实现，此模块将通过纂于优化模型的计算机仿真模拟，直观、形象地考察各个变量与优化目标之间错综复杂的关系，寻找一组最佳的生产操作参数组合。

　　操作条件优化框图如图3所示.生产过程数据处理系统积累了大量生产历史数据，这些历史数据一部分是从过程控制系统自动采集的，如温度、压力；另一部分是实验室离线测量得到的并由人工输入此系统中如生物量。生产运行与优化模块综合运用数理统计、模式识别、机器学习等各种数据挖掘方法从历史生产数据中发现指导生产的知识和规律操作条件优化分为离线优化和半实时优化，离线优化是指根据历史生产数据寻优得到最优操作条件：半实时优化是指每隔一段时间采集生产过程中的数据（包括实时生产数据和离线数据）在线寻优得到最优操作条件。

 

图3  操作条件优化框图

　　4 结 语

　　通过分析制药行业生产管理的特点，提出了以计划调度为主线、成本控制为核心的制造执行系统的体系结构和功能，进一步阐述了企业信息集成及生产过程优化面向制药行业MES解决了控制信息与管理信息的综合集成问题，起到将生产信息和经营管理的信息进行转换、加工和传递的作用，是生产活动与经营活动的纽带和桥梁，是实现CIMS的关键，将为我国制药行业提供一个集先进管理理念、灵活控制模式、完整应用功能、先进系统技术为一体的MES解决方案和技术产品，提升国际竞争力。