研究发现大脑工作时如群星闪耀

原先被认为无用的细胞，居然也能如神经元一样，在刺激下做出反应，让大脑闪耀，如同星河。

　　“胶质细胞”就是大脑里的海绵。科学家认为它们作为填充物支撑着我们大脑。一项新的研究发现，胶质细胞同样参与了大脑的工作。这一结果可能让我们得以重新认识生物体最神秘的器官。

　　该研究由麻省理工学院的舒默尔斯和中国留美学者俞洪波等人组成的研究小组完成，成果发表在近日的《科学》杂志上。本报记者专访了俞洪波。他详细讲解了此项研究的全过程。

　　研究途径 进入“脑的丛林”

　　如果你是美剧《豪斯医生》的粉丝，那你一定不会对“fMRI”感到陌生。它就是“脑功能核磁共振”。它一直是科学家探索大脑功能的工具。它让研究者直接进入“脑的丛林”。

　　一个脑包含数千亿个神经元，还有更多的胶质细胞填充其间。“可以想象，如果我们能身临其境，处身于兴奋的脑中，那将会是电光闪烁，此起彼伏，密 如织网。”俞洪波解释说现代脑成像技术让我们实现了这一梦想。研究人员如孙悟空一样缩小身形，进入铁扇公主的颅腔，置身于脑细胞的丛林中，观察这些细胞。 “了解了每个神经元的电活动就能破解脑的秘密。”

　　可是fMRI也有缺点。它的信号来源是模糊的，多年来科研人员不知道脑的活动是如何引起fMRI信号的，因此对fMRI结果的解释也是格外小 心；同时fMRI检测非常粗放，它的空间分辨率在毫米级别，而在1毫米见方的脑皮层内，有几十万神经元，人们无从得知具体的单个神经元的信息。记录单个神 经元的电活动，传统办法是在脑中插入及其细小的电极，可是一根电极最多只能记录几个细胞，工作起来如同大海捞针。

　　2001年，俞洪波所在的麻省理工学院建立的新系统解决了这个问题。“开始是用于形态学研究的，2003年我和同事将它应用于活体动物雪貂的长期形态学研究并取得成功。”

　　这一系统的核心是双光子激光成像。“分辨率可以小于一微米，比头发直径小百倍。”研究人员用多种荧光染料标记大脑，如果荧光分子遍布细胞全体， 研究人员就可以看到动物脑内细胞的全态。如果染料是与脑活动相关的，比如说神经元产生动作电位后，细胞内的钙离子浓度会大幅升高，采用特殊的钙离子染料， 钙浓度增加，荧光就增强；钙浓度降低，荧光就减弱，这样就可以检测细胞的反应强度。

　　结论延伸 解开脑功能成像之谜

　　星型胶质细胞的功能区和神经元的完全匹配，这样的精确有何意义？MIT教授聊起了以前的一个猜想，胶质细胞可能与血流相关。

　　研究人员立即联想到在实验中所观察到的一个有趣现象：星型胶质细胞只在一个非常特定的麻醉水平以下才反应，而这个水平与我们多年来在进行血流相关的脑功能成像中总结出的“魔术阈值”完全一致。“星型胶质细胞反应时，脑功能成像的血流信号也强烈，反之亦然。”

　　此后，研究人员又通过实验证实了这一猜想：神经元精准的功能区与星型胶质细胞的功能区匹配，由星型胶质细胞来控制局部血管的扩张，以精准控制局 部血流的变化，从而为包括fMRI在内的脑功能成像提供信号来源。即使神经元反应正常，只要星型胶质细胞不反应，脑功能成像信号几乎完全消失。

　　俞洪波解释说，脑功能成像研究开始之初就有很多未解决的问题，人们知道脑血流和功能相关，可不知道具体是如何实现的。比如脑的功能反应增强一 倍，脑血流是否也线性增强，这涉及到对成像研究的基本解释。过去多年来有很多解释，可矛盾重重。而星型胶质细胞的发现，则解开了脑功能成像的秘密，此时距 离在脑功能成像被广泛应用已经十多年。

　　对此，德国马普研究所的两位科学家在同期《科学》上发表的专题评论文章说：“单个星型胶质细胞独特的反应模式完全挑战了过去的学术观点。”

　　《科技评论》对这一结果则评价说：它可能解决了一个长期以来没有解决的科学奥秘：为什么当代脑功能成像方法的基础———脑血流，与脑功能密切相关？

 

异常现象 胶质细胞总是“慢一拍”

　　2005年，俞洪波和同事舒默尔斯开始进行钙离子成像实验。他们以雪貂为实验对象，用钙离子荧光染料标记了雪貂特定脑区中所有的细胞。“成百上千个细胞犹如天上的星星，闪耀，此起彼伏。”

　　当研究人员给实验动物看反复变化的图形时，细胞群的闪耀模式也随之变化：一会儿如同转动的风车，一会儿则是忽闪而过的薄云。看到这样的情景，研究人员很兴奋。但进一步仔细观察后，却发现有一些闪烁明显“慢一拍”。“这是以前没见到的。”

　　起初研究人员认为它们可能是一类独特的神经元。俞洪波解释说，人脑中有1000亿个神经元，它们构成了极其复杂的神经网络，对各种神经信息进行 处理，是感觉、运动、学习、记忆、思维、创造等各种大脑功能的承担者。神经胶质细胞的数量是神经元的10倍，但长期以来一直被认为仅限于在神经元之间充当 填充物，同时为神经元提供营养。

　　为了给这些慢一拍的细胞验明身份，研究人员在下一次实验中加入了另一种染料以标记星型胶质细胞，以便将它们从录像中剔除，只留下研究对象神经元，更好地进行观察。

　　“我们错了！”当天深夜，他们发现，这些“慢一拍”的都是星型胶质细胞。第二次，第三次，研究人员变换各种指标，结论还是一样。星型胶质细胞一直在进行反应。

　　发现“慢一拍”的星型胶质细胞后，研究人员对星型胶质细胞进行了测试，以比对原先被认为是神经元特有的一系列特性。实验结果表明，这些特性星型胶质细胞也都有，甚至更强烈。“如神经元一样，具有相同特性的星型胶质聚集在一起，形成非常严格的功能区。”

　　他们得出结论，星型胶质细胞的功能区和神经元的完全匹配，即使在完全不同功能区的边界，也分毫不差。

　　特殊意义 重新认识神经疾病

　　这一发现在《科学》上发表后，引起了广泛关注。一个医学研究的新方向也许就此打开。《科学美国人》指出：“当星型胶质细胞反应异常时，它们将可能引发一系列神经疾病”。

　　在胶质细胞的研究中，我国科学家走在了世界的前列。中科院脑科学研究所的段树民院士2006年发表在《科学》杂志上的论文表明了另一类胶质细胞 ———NG2胶质细胞具有学习记忆相关的反应特性，轰动了当时的学术界。“虽然我们的研究基本理念相通，我们对胶质细胞的功能要重新评估。”俞洪波强调。

　　比如以前对脑功能基本的研究多集中于神经元的异常，比如癫痫症就被认为是神经元的过度兴奋而造成的大片脑区反应异常。但是当星型胶质细胞的新功能被发现后，这一看法就可能有了新的视角：它们是否和胶质细胞异常相关？

　　俞洪波指出，在有的老年痴呆症模型中已经发现，病患的功能性血流变化非常微弱，可是神经元反应的异化并不明显。这强烈地提示星型胶质细胞可能参与其中。

　　由此，相应的治疗手段就会聚焦于胶质细胞上。同样以前的研究表明癫痫病人的胶质细胞形态上不同于常人，而从俞洪波等科研人员的结果出发很可能意味着血流控制的异常，反过来将造成脑区大范围的失常。

　　研究人员还发现星型胶质细胞也可以改变神经元之间的联系效率；它们失效时，一个小的刺激就会引发长时间的异常反应。而这些特性为现有的神经疾病 研究提供了另外一个研究途径，在几乎所有领域，研究者们都可以再做一次评估，它们是否和胶质细胞相关？能否制定基于胶质细胞的治疗方案？

　　本版采写/本报记者 李健亚

　　本版图片由麻省理工学院Sur实验室

　　俞洪波与舒默尔斯博士提供