生物网络医学：帝王之镜

细胞很小，却非常重要，因为细胞是生命活动的基本单元。除了少数的受精卵、卵子等，绝大多数的细胞不能通过肉眼观察到。因此，要研究细胞，显微镜是必须的。有意思的是，在整个生命科学史中，显微镜几乎是最有争议的实验技术，从17世纪发明，经历了一百多年，直到19世纪才逐渐被主流学者接受。为什么当时的主流学者不认可显微镜？因为那时还没有理论可以解释显微镜的观察结果，直到“细胞学说”提出之后。所以当时的学者普遍不相信显微镜的观测结果，并直斥其为异端。因此生命科学史一个有意思的事情是，19世纪初的显微技术，还不如17世纪做的好。

技术推动科学的发展，有力的技术一般都会彻底改变科学研究的范式，例如，显微镜。我们需要通过显微镜，才能看见细胞，需要更高分辨、超高分辨的显微镜，才能看见生物分子。可问题在于：生物分子并不是孤立的存在，绝大多数生物学家相信生物分子之间存在密切的相互作用，并构成复杂的生物网络。这些网络不能通过肉眼观测，甚至最好的实验手段，也不能实时、动态的观测整个生物网络。因此研究生物网络，我们需要强有力的工具：网络皇帝的显微镜。

最早研究随机网络的学者是两位匈牙利的数学家，鄂尔多斯（Paul Erdős）和伦依（Alfréd Rényi）。前者是上个世纪最有影响力的数学家之一，一生有超过500位合作者，其研究方式也很特别：竹杖芒鞋行李箱，云游天下，在一个地方不超过三个月，与合作者搞定问题立马走人，很酷的风格。两位学者合作共发表了8篇关于随机网络的研究论文。四十年之后，同为匈牙利裔的一位其时尚名不见经传的年轻学者开始重新考虑网络，提出了网络生成的模型，包含两个假设：第一，网络中的结点从少到多，逐渐增加；第二，新加入的结点，倾向与已有连接边更多的结点连接。这个网络具有“无尺度”（Scale-free）的特性，即随机去掉网络中部分结点以及相应的边，不会改变网络的拓扑结构，因此也叫“无尺度网络”（Scale-free network）。年轻人很高兴，于是将这个工作投稿到Science上，结果立即被拒稿。在考虑很久之后，年轻人作出了一个大胆的决定：给Science的主编打电话，并忽悠主编这是个重要的工作。于是这篇论文发表之后，开创了一个新的领域：网络科学。这位年轻人，巴拉巴西，也自然成为大家公认的网络皇帝。咱在之前的博客里讨论过《网络皇帝到底有没有裸奔？》，但无论如何，裸奔的皇帝，也依然是皇帝。

巴拉巴西证明代谢网络具有无尺度的特性，而随后许多工作也表明几乎所有的生物网络都是无尺度网络。那么，问题就来了：为什么要研究生物网络？因为网络是生物分子的整体，单个分子则是整个网络的变量。因此单个分子不显著的集体变化，可以造成整个信号通路的显著变化，例如有研究表明，代谢通路中每一个分子的表达水平增加10%，即可导致最终代谢物产量增加100%。另一方面，生物分子的随机性很高，观测到的实验结果可重复性很糟糕。例如癌症基因组计划，对癌症患者的样本进行测序，发现绝大多数突变都仅存在于少数样本中，要找到相同基因的相同突变，几乎是不可能的事情。既然找不到共性，那是否可以说明老美们拿着纳税人的刀乐，吹着口哨，打着水漂？当然不是。若从网络的层面来看，癌症相关的突变会显著出现在特定信号通路的基因中。也就是说，在单个突变、单个基因上没有共性，但在网络的层面上却有很强的倾向。因此，癌症以及复杂疾病的诊疗，其靶点不必须是单个基因，可以是特定的通路或网络，这就是“网络医学”的概念。

最新一期的《分子细胞生物学报》（Journal of Molecular Cell Biology），为“生物网络医学”（Bio-network Medicine）专刊，共有7篇研究性论文，其中来自我国学者3篇，中美合作1篇，美国1篇，韩国1篇，日本1篇。我们的论文作为本专刊的第一篇，主要研究了遗传多态性通过调控磷酸化网络，进而影响不同人群的疾病易感性，并推测遗传变异和体细胞突变可能共同驱动癌症的发生和发展。论文的主要研究结果也成为本期专刊的封面（下图）。两位编委陈老师和吴老师，还为该专刊写了一篇社评，强调该方向研究的重要性。很高兴论文能够发表，另外，学生也顺手将社论翻译成中文，咱贴在下面。

 

===============================================================

“生物网络医学”专刊

 

陈洛南，吴家睿

中国科学院上海生命科学研究院生物化学和细胞生物学研究所，细胞信号网络协同创新中心系统生物学重点实验室，上海200031，中国

 

复杂疾病例如癌症或糖尿病通常不归因于单个分子的突变或功能失调，而是由相关调控网络的功能异常所造成。因此，以网络为基础来分析疾病的分子机制非常重要。虽然总体来说基于分子生物学的经典医学已经取得了重大进展，然而当前的方法仍然主要基于单个基因和蛋白质的研究，并不足以解决复杂疾病中越来越多的问题。因此，系统生物学新方法和新技术在设计及寻找用于预防、诊断和治疗疾病的新医疗解决方案方面有强烈的需求。生物网络医学是基于网络的方法，在分子水平上对复杂疾病进行研究，被认为是有效诊断、预后和治疗复杂疾病的有力手段。

本期JMCB专刊收集了基于生物分子网络的系统医学领域的最新研究进展，尤其是破译疾病发生与发展复杂性、提供疾病机制和治疗的影响及解释等新计算和实验方法的设计，。本专刊中包括七篇研究性论文，论文主题从致病基因分析到生物标记检测再到采用分子网络进行疾病诊断，总体可以分为两部分：基于序列数据的研究和基于表达数据的研究。

在第一篇文章中，采用基于序列的预测工具结合已知磷酸化及蛋白质相互作用信息，Wang等人计算检测到9606个潜在的与磷酸化相关的单核苷酸多态性（phosSNPs），这些phosSNPs可显著地影响特定人群的激酶与底物相互作用的磷酸化调控网络，且该文章进一步证明了phosSNPs参与的磷酸化调控网络可能影响癌症的易感性。

基于序列数据，Melamed等人开发了一个与关联性网络相关的信息理论框架，即使用总体相关的基因改变模块（GAMToC），整合了拷贝数据和突变数据来鉴定出包含非随机组合变异的基因模块。此外，同样根据序列信息，Jiang博士等人提出了pgWalk的方法，该方法整合了多个表型和基因组数据，通过构建疾病-基因网络来优先考虑候选基因。

不同于DNA序列的相对静态信息，基因或者蛋白质的表达信息提供了疾病动态变化的信号。相对于分子生物标记或网络节点生物标记，通过利用表达数据的关联或网络信息，Zhang等人基于网络特性开发了一种新颖的边标志物预测算法EdgeBiomarker，即使对单样本也可进行精确诊断。交叉验证结果表明，即使来自于被一般传统方法所忽视的非差异表达基因的边缘标志物，也要比比来自于差异表达基因的节点生物标记，在诊断方面的准确度更高。这说明了某些致病信息只在网络水平出现，因此被传统方法所忽略。

为了研究由Rho GTPases控制的细胞迁移，Kim等人构建了Rho GTPases信号网络的动态网络模型，且开发了一个布尔网络模型用来分析在凸起和细胞外基质依赖性细胞迁移过程中Rho GTPases信号网络的不同状态及应急重构。

  为了从动力学角度研究癌症转移过程中的上皮间质转变（EMT），Tanaka等人首先定义了基因调控网络的状态空间，为基因调控网络的所有可能激活模式，然后引入了进入该状态空间的准势场或全景图，从而展示三个稳定状态或阶段的相对稳定分布。结果发现癌症上皮间质转变发生在三个后续稳定阶段，且它们中的每一个都沿着EMT的轨迹形成了一个潜在低谷。

作为研究癌症网络模型的唯一工作，Zhang等人对九种主要癌症类型和其他癌症类型的组织转录组数据进行了计算分析，揭示众多癌症中某一种癌症在整个发展过程中，乳酸盐水平升高的产生机制。他们的研究结果为针对不同癌症的不同阶段设计个性化治疗方法提供了有价值信息。

本专刊的7篇文章展示了生物分子网络在解决医药问题上的巨大潜力和能力。随着大数据的进一步发展，生物网络医学将在精准医学或个体化治疗中发挥着至关重要的作用。