风湿与类风湿的关系以及风湿病涉及基因突变与基因甲基化的文献收集（仍在更新。。。）

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风湿

风湿是什么？

风湿病包括的疾病甚多，它是指一大类目前病因与发病机制尚未研究清楚，以损害滑膜、软骨、骨、关节、肌肉、韧带等为主，且可侵犯多个系统的全身性疾病。《希波克拉底全集》有关人体解剖一文中认为：人体的体液由于湿冷而下注于四肢、内脏引起疾病，即为风湿。

可分为哪几类？

广义上认为凡是引起骨关节，肌肉疼痛的疾病皆可归属为风湿病。延续下来，至今在风湿病分类上，广义的已有100多种疾病，包括了感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、遗传性、退行性、肿瘤性、地方性、中毒性等多种原因引起的疾病。
狭义上应该仅限于内科与免疫相关范畴的几十种疾病。

各方资料多从广义上来划分（还有待整理，仅供参考）：
- 自身免疫性风湿病：类风湿性关节炎( RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症(SSc，硬皮病）、强直性脊柱炎（AS)等。
- 遗传性风湿病：褐黄病等。
- 感染性风湿病：风湿热（系链球菌感染所致）、莱姆病、赖特综合征、反应性关节炎等。
- 弥漫性结缔组织病：原发性干燥综合征(pSS)、多发性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、混合性结缔组织病(MCTD)、血管炎等。
- 内分泌性风湿病:骨质增生性关节炎等
- 代谢性风湿病 ：痛风等。
- 退行性风湿病：骨质增生性关节炎等。
- 其他以关节炎为主要表现的全身性疾病：斯惕尔病（又分为幼年型和成人型）、银屑病关节炎等。

发病原因

• 免疫反应：大部分风湿性疾病，或由于感染产生的外源性抗原物质，或由于体内产生的内源性抗原物质，可以启动或加剧这种自身免疫反应，血清内可出现多种抗体。
• 遗传背景：近年来的研究证明一些风湿性疾病，特别是结缔组织病，遗传及患者的易感性和疾病的表达密切相关，对疾病的早期或不典型病例及预后都有一定的意义；其中HLA（人类组织白细胞抗原）最为重要。
• 感染因素：根据多年来的研究阐明，多种感染因子，微生物产生的抗原或超抗原，可以直接或间接激发或启动免疫反应。
• 内分泌因子：研究证明，雌激素和孕激素的失调、与多种风湿病的发生有关。
• 环境与物理因素：如紫外线可以诱发SLE 。
• 其他：一些药品如普鲁卡因酰胺，一些口服避孕药可以诱发SLE和ANCA阳性小血管炎。

风湿与类风湿的关系

类风湿关节炎（RA）血清生物学标志物

在发展的不同阶段中，发现新的生物标志物仍然是类风湿性关节炎的一个主题。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27453744/
http://news.medlive.cn/imm/info-progress/show-87696_166.html

诊断生物标志物（Diagnostic biomarkers for RA）

常用的血清生物学标志物

• 类风湿因子（rheumatoid factor，RF）是诊断RA的传统自身抗体，是目前RA分类标准中的重要指标之一，尤其高滴度IgM型RF对RA诊断有重要价值。
• 抗瓜氨酸化蛋白／肽抗体（anti-citrullinated peptide antibodies，anti-ACPA）家族是RA分类诊断的重要血清学标志物之一，可早于RA临床诊断前10年出现，对ERA有重要的诊断价值。
• 抗CCP(anti-cyclic citrullinated peptide,anti-CCP)抗体是anti-ACPA家族成员之一，在ERA中的诊断价值是公认的。
• 抗突变型瓜氨酸波形蛋白（anti-mutated citrullinated vimentin，anti-MCV）抗体是anti-ACPA家族成员之一，研究证实其在ERA分类诊断中的敏感性与anti-CCP抗体一致。

新的血清生物学标志物

• 14-3-3埃塔蛋白 （14-3-3 eta protein）：是14-3-3 蛋白7个亚型之一。
• 抗氨甲酰化蛋白(anti-carbamylated protein，anti-CarP)抗体 : 强烈提示该抗体可早于临床诊断前多年，并对RA有预测价值。

图片展示

生物治疗反应预测的生物标志物

• 软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligo-meric matrix protein，COMP)是软骨基质破坏降解过程中释放到滑液及血液中的大分子蛋白。已有研究证实血清COMP能反映关节软骨与骨的破坏情况，是RA关节软骨及骨破坏的潜在生物学标志物。但目前COMP检测手段的敏感性较差，有待于进一步改进实验方法提高敏感性。
• 血清钙卫蛋白（Serum calprotectin）是一种具有结合钙的能力的蛋白质，大多位于白细胞中，但是,也存在于单核细胞或巨噬细胞。高浓度的钙卫蛋白可以出现在各种炎症性疾病。
• 存活素（Survivin）,是一个属于细胞凋亡抑制家族的肿瘤标志物 ，已经有报道存在于RA患者中。

其他未归类生物标志物（有待确定）

• 抗肽酰基精氨酸脱亚氨酶4(anti-peptidyl arginine deiminase，anti-PAD4)抗体:已经研究发现PAD共有5种亚型，与RA相关的是PAD2和PAD4。PAD4的mRNA表达与ERA的病程呈负相关，与疾病严重程度显示独立相关，并参与关节破坏。
• 抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1(anti-BRAF B1 )抗体

• 脂肪因子：近年研究发现，脂肪因子包括瘦素、脂联素、内脂素等作为炎性介质参与RA的发病。

  http://www.doc88.com/p-9913171986029.html

• 血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)是一种重要的神经递质，也是一种重要的内分泌免疫调节肽，在抗炎和免疫调节中发挥重要作用。低水平的VIP有可能是EA病情活动度和预后不良的血清生物标志物之一。

• 抗氧化修饰的Ⅱ型胶原抗体(抗ROS-CⅡ抗体)：可能成为ERA的具有潜在分类诊断价值的自身抗体。
• 其他血清生物学标志物：WIBG、基线血清MMP-3、GABARAPL2和锌指蛋白706(ZNF706)极有可能成为ERA新的血清生物学标志物。

类风湿关节炎的DNA甲基化的作用

DNA甲基化的变化对类风湿性关节炎发病机制的贡献目前知之甚少，需要进一步的调查。在这里，我们回顾了目前的知识，在类风湿关节炎的DNA甲基化的作用。

• 中国汉族RA患者的CD+4T细胞中全基因组DNA甲基化模式

  Genome-wide DNA methylation patterns in CD4+ T cells from Chinese Han patients with rheumatoid arthritis.
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27585642 2016-9-1

被DNA甲基化介导的转录可选择性剪接和蛋白修饰在类风湿性关节炎的发病机制中可能起重要作用。此外，人的白细胞抗原（human leukocyte antigen ，HLA）区（包括HLA-DRB6, HLA-DQA1 和 HLA-E ）被频繁地去甲基化，但是RA患者的CpG island区域和CpG shelf 区域中的HLA-DQB1是高甲基化的。MHC区域以外，HDAC4, NXN, TBCD 和 TMEM61都是最高甲基化的基因，而ITIH3, TCN2, PRDM16, SLC1A5 和GALNT9却是最低甲基化的基因。
全基因组DNA甲基化谱揭示了RA患者 CD4+T细胞显著的DNA甲基化状态的改变。

• 佐剂性关节炎大鼠的lncRNA表达揭示了导致类风湿关节炎发病机制中的潜在作用。
  

  LncRNAs expression in adjuvant-induced arthritis rats reveals the potential role of LncRNAs contributing to rheumatoid arthritis pathogenesis.
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=LncRNAs%20expression%20in%20adjuvant-induced%20arthritis%20rats%20reveals%20the%20potential%20role%20of%20LncRNAs%20contributing%20to%20rheumatoid%20arthritis%20pathogenesis 2016-8-7

LncRNAs表达，在佐剂性关节炎大鼠中的作用揭示了 LncRNAs在RA发病机理中有潜在作用。LncRNAs族在AA 鼠中唯一性地表达，相对于比对组。这表明，AA大鼠的这些差异表达的lncRNA可能在RA的发展起着至关重要的作用。six LncRNAs 的上调或下调可能有助于从分子机制上产生RA（Up-regulation or down-regulation of the six LncRNAs might contribute to the molecular mechanism underlying RA）。

• 计算扩大Infinium humanmethylation450 BeadChip阵列数据揭示类风湿关节炎不同的DNA甲基化模式
  

  Computationally expanding infinium HumanMethylation450 BeadChip array data to reveal distinct DNA methylation patterns of rheumatoid arthritis.
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26883487 2016-6-15

用Illumina humanmethylation450阵列，RA的DNA甲基化标记已经被成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）鉴定。计算预测的DNA甲基化水平基于450K数据将发现更多有价值的RA相关基因，如果有许多样品，那么即使小于2%的CpG位点被Illumina 450K阵列覆盖，全基因组测序还是太贵了。因此开发了一个计算模型，是培训的14个组织与全基因组亚硫酸氢钠和450K阵列数据排序。成功地扩大了人类基因组中大约30%的所有个CpG位点18.5-fold和账户的覆盖。通过整合组学的研究中，发现的基因和通路与RA发病密切相关，其中12个基因分别支持三重证据，包括6个已知基因进行特定的角色在RA和6基因作为新的潜在治疗靶点。

• RA患者联合特异性DNA甲基化和转录组签名确定RA不同的致病过程

  Joint-specific DNA methylation and transcriptome signatures in rheumatoid arthritis identify distinct pathogenic processes.
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27282753 2016-6-10

在分子特征的基础上，分层患者可以促进治疗学的发展，这种治疗学的目标路径具体到一个特定的疾病或组织的定位。以前的研究表明，RA的发病机制在所有受影响的关节中是相似的。在这里，我们表明，不同的DNA甲基化和转录组标记不仅区分来自骨关节炎FLS的RA成纤维样滑膜细胞（FLS），也区分RA FLS从膝关节和髋关节分离。利用全基因组的方法，我们发现RA膝关节和髋关节滑膜在编码的生物途径的基因甲基化的差异，如IL-6信号通过JAK-STAT通路。此外，差异表达基因的确定膝关节和髋关节之间FLS利用RNA测序。双证明都是差异甲基化和表达的基因包括多个Hox基因。联合特定的DNA标记表明，RA的机制可能会有所不同，从关节到关节，从而可能解释一些在RA患者的药物反应的多样性。

• 差异甲基化作为针对类风湿性关节炎患者依那西普（Etanercept）的一个生物标志物

  Differential Methylation as a Biomarker of Response to Etanercept in Patients With Rheumatoid Arthritis.
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26814849 2016-6

我们确定了DNA甲基化作为针对肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗的一个潜在的生物标志物，我们报告显示了反应和lrpap1基因之间的关联关系，lrpap1基因编码一个低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein 1）的监督。在独立的样本集合中，额外的复制实验都是现在被需要的。

PS：Etanercept是一种抑制肿瘤坏死因子的新药。类风湿病学家发现它不仅对慢性类风湿性关节炎有效，还对早期活动性类风湿关节炎有效，而且比氨甲喋呤更胜一筹。

• 在类风湿关节炎滑膜成纤维细胞中，组蛋白甲基化和 STAT-3差异调节白细胞介素-6诱导的基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPs）基因的活性

  Histone Methylation and STAT-3 Differentially Regulate Interleukin-6-Induced Matrix Metalloproteinase Gene Activation in Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26713842 2016-5

Our findings indicate that histone methylation and STAT-3 regulate spontaneous and IL-6-induced MMP gene activation in RASFs. 染色质结构与转录因子的结合可调节类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞（RASFs）的不同关节炎基因。

• 异常PTPN11的增强子甲基化促进类风湿性关节炎滑膜细胞的侵袭性和关节炎症

  Abnormal PTPN11 enhancer methylation promotes rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocyte aggressiveness and joint inflammation.
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27275015 2016-5-19

• 在类风湿关节炎中，肢芽和心脏发育基因转录受一个增强风险的等位基因和DNA甲基化的相互作用

  Limb Bud and Heart Development Gene Transcription is Regulated by the Interplay of an Enhancer Risk Allele and DNA Methylation in Rheumatoid Arthritis.
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27159840 2016-5-9

• DNA甲基化在自身免疫性疾病发病机制中的作用

  DNA methylation perspectives in the pathogenesis of autoimmune diseases.
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26821302 2016-3

• 在早期类风湿关节炎的治疗中，全基因组分析揭示了DNA甲基化在T和B淋巴细胞的变化

  Genome-wide profiling in treatment-naive early rheumatoid arthritis reveals DNA methylome changes in T and B lymphocytes.2016-2
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26556652

• miR-126表达与类风湿性关节炎患者的CD4+T细胞DNA甲基化的关系。

  Correlation between miR-126 expression and DNA hypomethylation of CD4+ T cells in rheumatoid arthritis patients.
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4583866/ 2015-8-1

众所周知，RA的发生与CD4~+T细胞DNA甲基化密切相关，其中DNA甲基转移酶起着一定的作用。因此本研究探讨miR-126对RA患者CD4~+T细胞亚群和DNA甲基化变化的影响。从RA患者分离出的CD4~+T细胞被miRNA（MIR）-126表达载体或抑制miR-126表达载体转染。CD11a、CD70和DNMT1 mRNA的表达水平通过实时荧光PCR检测。CD11a和CD70蛋白水平用流式细胞仪检测，DNMT1蛋白水平，用免疫印迹法定量。DNA被亚硫酸氢钠修饰并且测序，得到CD11a和CD70基因启动子的甲基化状态。随着降低DNMT1蛋白水平而不是mRNA水平，CD4~+T细胞中CD11a和CD70基因的mRNA和蛋白的表达因miR-126的转染而升高。CD11a和CD70基因启动子的甲基化程度在miR-126转染（transfection）后显著降低。通过miR-126抑制剂的转染，有效逆转这种作用。在RA患者中，升高的miR-126可能通过抑制dnmti1蛋白水平的基因启动子的低甲基化诱导促进CD11a和CD70的表达。

类风湿关节炎基因是什么、基因通路

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其他风湿病的文献收集

• 自身免疫性风湿病

  • 在类风湿性关节炎(RA)和系统性硬化症中，评价X染色体失活与HLA遗传易感性

    Evaluation of X Chromosome Inactivation with Respect to HLA Genetic Susceptibility in Rheumatoid Arthritis and Systemic Sclerosis.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27355582 2016-6-29

    外周血中嵌合体的损失可能是一种慢性自身免疫性疾病的后果。

  • 类风湿关节炎(RA)的全基因组关联研究（GWAS）和药物发现

    GWAS of Rheumatoid Arthritis and Drug Discovery
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26536782 2015-4

  进行了RA的全基因组关联研究（GWAS）。以前发现，RA与髓鞘碱性蛋白（MBP）有关。其中一个亚型（golli MBP，MBP）不仅在神经细胞中表达，而且在造血细胞中表达，可以负性调节T细胞受体信号转导。扩大了GWAS水平。GWAS数据的元分析得出识别的100个基因位点与RA发病相关。这100个基因组位点包含400个候选基因，并且它是不容易找到的基因，实际上在RA中发挥重要的作用。通过整合现有的公共数据库，成功地缩小了从377到98的易感基因。还发现调节性T细胞在RA基于组蛋白甲基化数据库和我们的大型GWAS结果相结合。蛋白质-蛋白质相互作用和药物发现数据库给我们提供了一些已经被开发作为治疗RA的药物，其中一些被用于治疗RA以外的疾病。生物数据库和GWAS结果的组合可能是一个确定新的治疗靶点的新方法。

  • 类风湿性关节炎患者外周血IL-1β、TNF-α、IFN-γ、IL-17、IL-4和IL-10基因甲基化状态研究

  RA发病机制尚不明确。此论文以Th1、Th2、Treg、Th17相关细胞因子平衡失调为切入点，通过检测RA患者外周血单个核细胞Th1型细胞因子如IL-1β、TNF-α和IFN-γ，Th2型细胞因子如IL-10，Treg型细胞因子IL-10和Th17型细胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-17的甲基化状态与mRNA表达的关系，分析甲基化与RA的相关性，筛选对RA早期诊断的甲基化指标；进而通过5-azaC、Hcy处理体外培养的RA患者外周血单个核细胞，观察对这些指标的甲基化逆转和基因表达调节作用，探讨RA发生发展中可能的表观遗传学机制。

  • 系统性红斑狼疮 CD4~+T细胞全基因组DNA羟甲基化研究

  系统性红斑狼疮（SLE），以血清中出现多种自身抗体和多器官受累为主要特征。该病好发于生育年龄女性，临床表现复杂多样且不能根治。目前，SLE确切的病因和发病机制尚不明确，近年来的研究表明，表观遗传学机制，特别是CD4~+T细胞基因异常低甲基化在该病的发生发展过程中起着重要作用。然而，导致SLE CD4~+T细胞基因甲基化状态异常的具体机制至今仍未完全阐明。此文，结合其前期研究发现的SLE与某些基因调控序列DNA异常甲基化状态及基因调控之间的密切联系，提出推测DNA羟甲基化很可能在SLE的发病过程中起着重要作用，或是通过改变DNA甲基化状态、或是通过自身独立的基因调控途径。并且，通过羟甲基化DNA免疫共沉淀芯片hMeDIP-chip检测5hmc在SLE患者及正常人CD4~+T细胞全基因组范围的分布情况，获得SLE CD4~+T细胞DNA羟甲基化差异图谱，并探究DNA羟甲基化在SLE自身免疫反应发病机制中的作用。