脂肪肝

发布日期：[07-10-21 11:24:51] 点击次数：[] 来源：

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脂肪肝(fatty liver，FL)的发生与酗酒、肥胖 、糖尿病 、脂质代谢异常及一些药物应用有关。FL可分为 2大类，酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease，AFLD)与饮酒有关 ，而非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver diseases。NAFLD)的发病机制尚未完全阐明。NALFD的特征是大量肝细胞大泡性脂肪变性，其发病机制与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和代谢综合征(metabolism syndrome。MS)有关。NAFLD的疾病谱单纯的肝脏脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，以致发展为肝硬化甚至肝细胞癌Llj。近年来，NAFLD的发病率不断增加，NASH也越来越多见。作者就 NASH的发病机制和治疗研究进展综述如下。 治疗2．1 减轻体重 肥胖是发生 NASH的主要危险因素，虽然BMI和人体测量值正常的病人也可发生 IR，这些病人大多数为内脏性肥胖，故通常把减轻体重作为处理超重和肥胖病 人的第一线措施。Rollins等[29 J证明，锻炼身体(每次30min，每周 3～ 5次)可减少肥胖相关并发症发生的危险性。饮食推荐应包括减少碳水化合物的摄入，应强调带有纤维素的复合碳水化合物食物。对严重超重和肥胖者每天热卡可减少 500～1000卡。大多数 NASH的儿童可从减轻体重的措施 中受益，达到血清转氨酶恢复正常和超声波异常消失。饮食干预措施不仅能使体重减轻，而且也使 96％的病人血清转氨酶降低。在一项包括 15例肥胖病人的研究中，经过 3 个多月严格的饮食疗法(每  标准体重 25卡)和体育锻炼疗法，所有病人转氨酶均降低，肝活检脂肪变性减轻。但体重减轻过快有加重肝脏病变的危险性 ，对合并糖尿病、心血管疾病的患者应在严格的医学观察下进行。

2．2 抗氧化剂  维生素 E可降低 TNF一8的水平，抑制HSC活化并使肝脏组织学改善。在一项临床诊断的 10例和肝活检证实的 12例 NASH病人 中，用维生素 E(每天300 rag)治疗 1年，结果转氨酶明显改善；9例 NASH病人治疗后的肝活检显示脂肪变性、炎症或纤维化的程度有不同程度的 改善，血浆 TGF一8水平明显降低

2．3 细胞保护剂 Laurin J等[31 J报道 ，熊去氧胆酸(sodeoxycholic acid，LTDCA)治疗19例有重复肝活检的NAFLD病人，12例肝脏脂肪变性减轻，转氨酶降低，但肝脏的炎症和纤维化分级无变化。在肝活检证 明的 166例NASH对照试验中，患者随机接受每天 13 rag和 15 rag的LTDCA，126例完成了2年的治疗，107例可得到连续肝活检标本，治疗组和安慰剂组之间肝生化指标 、脂肪变性程度、炎症坏死和纤维化分级无显著差异。但该研究中安慰剂组肝脂肪变性自发性恢复的比例较大，这可能是该项研究得出阴性结果的原因。此外，每天 13 rag和 15mg剂量的LTDCA对 改善 NAFLD可能是不够的，所以需要进一步研究更大剂量的效果。其他细胞保护剂如牛磺酸等尚须得到进一步研究证实。

2．4 胰岛素增敏剂  由于 IR和高胰岛素血症与 NAFLD有关，故胰 岛素增 敏剂治疗 NAFLD倍受关 注。Lin HZ等L32 J报道 ，二甲双胍对 ob／ob小鼠可改善 IR，使肝肿大和脂肪变性减轻，认为二甲双胍改善 IR是通过降低 TNF－a的 表达而起作用的。在一项开放标记试验中，15例组织学证实的NASH病人成 12个月的二甲双胍(20 mg/kgI1)治 疗，在最初 3个月转氨酶显著下降，IR也有改善。但治疗 3 个月后胰岛素敏感性未进一步改善，而且 AST和 AIT逐渐升高并返回到治疗前水平；10例有治疗后肝活检的病人中，3例脂肪变性改善，2例炎症评分降低，1例纤维化好转[33]。最近发表的对照试验显示，二甲双胍对改善肝脏酶学比饮食治疗或应用维生素 E有更好的疗效，但该研究缺乏组织学资料的证明。 噻唑烷二酮类是 PPAR一7的配体，由于脂肪细胞高水 平表达 PPAR-7，这类药物可能改善胰岛素敏感性。曲格列酮和二甲双胍能抑制 SREBP-1的表达，后者是脂肪生成酶的重要调节物 J。由于曲格列酮的严重的肝毒性，这种药物已从市场撤除。罗格列酮和匹格列酮似乎比较安全，但对 活动性肝病 、ALT>正常值的 2．5倍者不宜应用。一项包括26例(均是超重者，23％的患者 BMI>35 kg·m2)肝活检证实的 NASH病人的开放标记试验中分析了罗格列酮(4 mg， 每天 2次，共 48周)的疗效，治疗后肝脏炎症坏死评分好转，肝脏酶学和胰岛素抵抗明显改善 ，但停药后 6个月 2／3的患者体重 又增加，而且转氨酶增加 到接近治疗前水平。Sanyal AJ等报道，经肝活检证实的 20例 NASH随机分为联合匹格列酮(每天 30 mg)和维生素 E组或单独维生素 E(每天 400IU)组治疗 6个月 ，患者 的 ALT均正常，脂肪变性明显减轻，而且联合治疗组肝细胞大泡状改变和 Mallory小体以及细胞周围纤维化均明显改善。

2．5 针对脂肪 因子的治疗研究 用抗 TNF-a抗体治疗能改善肝脏的组织学表现，减少肝脏 总脂肪酸含量 ，并降低水平。用己酮可可碱抑制 TNF-a的作用后，NASH病人的AST和 AL．T水平明显降低 ，但这该研究缺乏组织学证据[16]。脂联素和 TNF-a相互抑制对方的产生和生物学作用。脂联素能改善肝脏和周围胰岛素的敏感性 ，降低脂肪酸的水平 ，其抗炎作用可防止肝脏炎性病变的发生。对含高脂乙醇饲料喂养的小鼠和具有 NASH的肥胖 ob／ob小鼠补充重组的脂联素，肝肿大和脂肪变性均减轻，AIJrr水平均降低，肝脏 TNF-a的表达和血清 TNF-a水平均降低。

2．6 降酯药物 NAFLD的典型血酯改变是高甘油三酯血症和 HDL-胆固醇水平降低。吉非贝齐能减少 VLDL和甘油三酯的产生，在一项对照研究中，46例 NASH患者治疗 4周后，吉非贝齐组有 74％的患者 AST明显降低，而对照组仅有 30％ 。他汀类药物是治疗 NASH伴高酯血症患者的另一个选择 ，在 28例肝活检证实的伴高脂血症的 NASH患者中，给予每天 20 mg阿伐他汀共 24周，治疗后 LDL-胆固醇和转氨酶均 明显降低[39 J。在临床诊 断的 NAFLD患者中，未发生他汀类药物诱导的肝毒性 ，且危险性也未增加 ，但尚需要更多例数的对照试验以证明他汀类药物的治疗作用并了解其潜在的危险性